药学学报：gps是一种潜在的治疗糖尿病的药物，恢复胰岛素信号通路
时间：2022-07-12 作者： 点击：12312次2型糖尿病(t2 dm)是以脂糖代谢紊乱为特征的疾病，临床表现主要为胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏。在生理条件下，胰岛素激活肝脏胰岛素信号通路，增加肝脏糖原储备，抑制肝脏糖异生，调节脂肪合成，是维持糖脂代谢动态平衡的最重要机制。
众所周知，肝脏胰岛素抵抗(hir)是2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病发展的关键因素。非酒精性脂肪肝的全球流行影响着超过55%的ii型糖尿病患者，而非酒精性脂肪性肝炎(nash)在ii型糖尿病患者中的患病率估计为37%。
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.12.023
近日，来自中山大学的研究者们在acta pharmaceutica sinica b杂志上发表了题为“gentiopicroside targets paqr3 to activate the pi3k/akt signaling pathway and ameliorate disordered glucose and lipid metabolism”的文章，该研究确定gps是一种潜在的治疗糖尿病的药物，它可以抑制paqr3的表达，并直接靶向paqr3，恢复胰岛素信号通路。
胰岛素受体后信号传导受阻是胰岛素抵抗糖尿病的主要发病机制。孕激素和adipoq受体3(paqr3)是炎症和代谢的关键调节因子，可以负向调节pi3k/akt信号通路。在本研究中，研究者报道了龙胆苦苷(gps)，龙胆环烯醚萜糖苷的主要生物活性成分，在棕榈酸(pa)处理的hepg2细胞中，减少了脂质的合成，增加了葡萄糖的利用。
此外，gps改善了链脲佐菌素(stz)治疗高脂饮食(hfd)诱导的糖尿病小鼠的糖脂代谢。本研究结果表明，gps通过促进dna结合蛋白2(ddb2)介导的paqr3泛素化降解来促进pi3k/akt轴的激活。此外，表面等离子体共振(spr)、微量热电泳法(mst)和热位移法(tsa)的结果表明，gps直接与paqr3结合。
分子对接和细胞热漂移分析(cetsa)结果表明，gps直接与paqr3 nh2末端的leu40、asp42、glu69、tyr125和ser129等氨基酸结合，并在空间上抑制paqr3与pi3k催化亚基(p110a)的相互作用，恢复pi3k/akt信号通路。
全球定位系统改善胰岛素抵抗机制的图解
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.12.023
本研究阐明了gps改善胰岛素抵抗的一个新靶点。研究者发现gps通过促进ddb2介导的paqr3泛素降解来抑制paqr3的表达。重要的是，研究者证明了gps直接与paqr3的末端结合，并在空间上抑制了paqr3和p110a之间的相互作用，从而恢复了pi3k/akt信号通路。本研究结果为应用gps恢复糖尿病患者的胰岛素敏感性提供了理论依据。
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